Investigación multidisciplinar y traslacional en enfermedades raras
DOI:
https://doi.org/10.3989/arbor.2018.789n3010Palabras clave:
Enfermedades raras, enfermedades hereditarias, patología renal, patología vascular, complemento, endotelio, anemia, hemorragiaResumen
Dentro de las enfermedades raras, las enfermedades hereditarias constituyen un grupo mayoritario que incluye las ocasionadas por mutaciones en un solo gen (monogénicas) o aquellas ocasionadas por más de un gen (poligénicas). Descubrir que un determinado gen se asocia con el desarrollo de una patología se ha convertido en un paradigma de la investigación biomédica actual que tiene enormes repercusiones en la práctica clínica. Así, el diagnóstico molecular, basado en la búsqueda de mutaciones en los genes asociados a una patología, no solo se ha convertido en un refuerzo imprescindible del diagnóstico clínico, sino que frecuentemente aporta criterios a ese diagnóstico que permiten un manejo personalizado de los pacientes. Sin embargo, nos hemos familiarizado tanto con términos como genes, genoma humano o secuenciación de ADN que frecuentemente olvidamos que la identificación de un gen como responsable de una enfermedad es a menudo solo el punto de partida de un largo proceso cuyos objetivos fundamentales son establecer los mecanismos moleculares que determinan la patología y el desarrollo de estrategias que la eviten o la remedien. En este artículo revisaremos los avances recientes en dos patologías raras, una poligénica, el síndrome hemolítico urémico atípico, y otra monogénica, la telangiectasia hemorrágica hereditaria, para ilustrar el modelo de investigación multidisciplinar que caracteriza a la investigación biomédica actual y cómo el conocimiento generado en esta área se ha trasladado a la práctica clínica.
Descargas
Citas
Abdalla, S. A. y Letarte, M. (2006). Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease. Journal of Medical Genetics, 43 (2), pp. 97-110. https://doi.org/10.1136/jmg.2005.030833 PMid:15879500 PMCid:PMC2603035
Albiñana, V., Bernabeu-Herrero, M. E., Zarrabeitia, R., Bernabéu, C. y Botella, L. M. (2010). Estrogen therapy for hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT): Effects of raloxifene, on Endoglin and ALK1 expression in endothelial cells. Thrombosis and Haemostasis, 103 (3), 525-534.
Ariceta, G., Besbas, N., Johnson, S., Karpman, D., Landau, D., Licht, C. […] y Zimmerhackl, L. B. (2009). Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology. 24 (4), pp. 687-696. https://doi.org/10.1007/s00467-008-0964-1 PMid:18800230
Atkinson, J. P., Liszewski, M. K., Richards, A., Kavanagh, D. y Moulton, E. A. (2005). Hemolytic uremic syndrome: an example of insufficient complement regulation on self-tissue. Annals of the New York Academy of Sciences, 1056 (1), pp. 144-155. https://doi.org/10.1196/annals.1352.032 PMid:16387683
Botella, L. M., Sánchez-Elsner, T., Sanz-Rodríguez, F., Kojima, S., Shimada, J., Guerrero-Esteo, M. […] y Bernabéu, C. (2002). Transcriptional activation of endoglin and transforming growth factor-beta signaling components by cooperative interaction between Sp1 and KLF6: their potential role in the response to vascular injury. Blood, 100 (12), pp. 4001-4010. https://doi.org/10.1182/blood.V100.12.4001
Bourdeau, A., Dumont, D. J. y Letarte, M. (1999). A murine model of hereditary hemorrhagic telangiectasia. The Journal of Clinical Investigation, 104 (10), pp. 1343-1351. https://doi.org/10.1172/JCI8088 PMid:10562296 PMCid:PMC409846
Campistol, J. M., Arias, M., Ariceta, G., Blasco, M., Espinosa, M., Grinyó, J. M. […] y Rodríguez de Córdoba, S. (2013). An update for atypical haemolytic uraemic síndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrología, 33 (1), pp. 27-45. PMid:23364625
Dragon-Durey, M.-A., Loirat, C., Cloarec, S., Macher, M. A., Blouin, J., Nivet, H. [...] y Frémeaux-Bacchi, V. (2005). Anti-Factor H Autoantibodies Associated with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Journal of the American Society of Nephrology, 16 (2), pp. 555-563. https://doi.org/10.1681/ASN.2004050380 PMid:15590760
Dupuis-Girod, S., Ginon, I., Saurin, J. C., Marion, D., Guillot, E., Decullier, E. […] y Faure, F. (2012). Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output. JAMA, 307 (9), pp. 948-955. https://doi.org/10.1001/jama.2012.250
Fakhouri, F., Hourmant, M., Campistol, J. M., Cataland, S., Espinosa, M., Gaber, O. […] y Legendre, C. M. (2013). Eculizumab (ECU) Inhibits Thrombotic Microangiopathy (TMA) and Improves Renal Function in Adult Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) Patients (Pts). Journal of the American Society of Nephrology, 24, pp. 49-50A.
Faughnan, M. E., Palda, V. A., Garcia- Tsao, G., Geisthoff, U. W., McDonald, J., Proctor, D. D. […] y Zarrabeitia, R. (2011). International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. Journal of Medical Genetics, 48 (2), pp.73-87. https://doi.org/10.1136/jmg.2009.069013 PMid:19553198
Greenbaum L. A., Fila M., Tsimaratos M, Ardissimo, G., Al-Akash, S., Evans, J. […] y Licht, C. (2013). Eculizumab (ECU) Inhibits Thrombotic Microangiopathy (TMA) and Improves Renal Function in Pediatric Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) Patients (Pts). Journal of the American Society of Nephrology, 24, 821A.
Holers, V. M. (2008). The spectrum of complement alternative pathway-mediated diseases. Immunological Reviews, 223 (1), pp. 300-316. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00641.x PMid:18613844
Jerkic, M., Rodríguez-Barbero, A., Prieto, M., Toporsian, M., Pericacho, M., Rivas-Elena, J. V. […] y López-Novoa, J. M. (2006). Reduced angiogenic responses in adult Endoglin heterozygous mice. Cardiovascular Research, 69 (4), pp. 845- 854. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2005.11.020 PMid:16405930
Lacombe, P., Lacout, A., Marcy, P. Y., Binsse, S., Sellier, J., Bensalah, M. […] y El-Hajjam, M. (2013). Diagnosis and treatment of pulmonary arteriovenous malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: An overview. Diagnostic Interventional Imaging, 94 (9), pp. 835-848. https://doi.org/10.1016/j.diii.2013.03.014 PMid:23763987
Lastres, P., Letamendía, A., Zhang, H., Rius, C., Almendro, N., Raab, U. […] y Bernabéu, C. (1996). Endoglin modulates cellular responses to TGF-beta 1. The Journal of Cell Biology, 133 (5), pp. 1109-1115. https://doi.org/10.1083/jcb.133.5.1109
Lebrin, F., Srun, S., Raymond, K., Martin, S., Brink, S. van den, Freitas, C. […] y Mummery, C. (2010). Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nature Medicine, 16 (4), pp. 420-428. https://doi.org/10.1038/nm.2131 PMid:20364125
Legendre, C. M., Licht, C., Muus, P., Greenbaum, L. A., Babu, S., Bedrosian, C. [...] y Loirat, C. (2013). Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. The New England Journal of Medicine, 368 (23), pp. 2169-2181. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1208981 PMid:23738544
Lemaire, M., Frémeaux-Bacchi, V., Schaefer, F., Choi, M., Tang, W. H., Quintrec, M. Le [...] y Lifton, R. P. (2013). Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome. Nature Genetics, 45 (5), pp. 531-536. https://doi.org/10.1038/ng.2590 PMid:23542698 PMCid:PMC3719402
Llorca, O., Trujillo, A., Blanco, F. J. y Bernabéu, C. (2007). Structural model of human endoglin, a transmembrane receptor responsible for hereditary hemorrhagic telangiectasia. Journal of Molecular Biology, 365 (3), pp. 694-705. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2006.10.015 PMid:17081563
López-Novoa, J. M. y Bernabéu, C. (2010). The physiological role of endoglin in the cardiovascular system. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 299 (4), H959-H974. https://doi.org/10.1152/ajpheart.01251.2009 PMid:20656886
Mahmoud, M., Upton, P. D. y Arthur, H. M. (2011). Angiogenesis regulation by TGF? signalling: clues from an inherited vascular disease. Biochemical Society Transactions, 39 (6), pp. 1659-1666. https://doi.org/10.1042/BST20110664 PMid:22103504
Noris, M. y Remuzzi, G. (2009). Atypical hemolytic-uremic syndrome. The New England Journal of Medicine, 361 (17), pp. 1676-1687. https://doi.org/10.1056/NEJMra0902814 PMid:19846853
Repetto, H. A., Rodríguez de Córdoba, S., Arrizurieta, E., Rivas, M. e Ibarra, C. (2008). Microangiopatía trombótica y Síndrome Urémico Hemolítico. En: Hernando Avenda-o, L. (ed.). Nefrología Clínica (3.ª ed.), pp. 286-297. PMCid:PMC5469964
Ricklin, D., Hajishengallis, G., Yang, K. y Lambris, J. D. (2010). Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nature Immunology, 11 (9), pp. 785-797. https://doi.org/10.1038/ni.1923 PMid:20720586 PMCid:PMC2924908
Rodríguez de Córdoba, S., Esparza Gordillo, J., Goicoechea de Jorge, E., López-Trascasa, M. y Sánchez-Corral, P. (2004). The human complement factor H: functional roles, genetic variations and disease associations. Molecular Immunology, 41 (4), pp. 355-367. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2004.02.005 PMid:15163532
Rodríguez de Córdoba, S., Subías-Hidalgo, M., Pinto, S. y Tortajada, A. (2014). Genetics of atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS). Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 40, pp. 422-430. https://doi.org/10.1055/s-0034-1375296 PMid:24799305
Rodríguez de Córdoba, S., Tortajada, A., Harris, C. L. y Morgan, B. P. (2012). Complement dysregulation and disease: from genes and proteins to diagnostics and drugs. Immunobiology, 217 (11), pp. 1034-1046. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2012.07.021 PMid:22964229
Rossi, E., Sanz-Rodríguez, F., Eleno, N., Düwell, A., Blanco, F. J., Langa, C. […] y Bernabéu, C. (2013). Endothelial endoglin is involved in inflammation: role in leukocyte adhesion and transmigration. Blood. 121 (2), pp. 403-415. https://doi.org/10.1182/blood-2012-06-435347 PMid:23074273
Shovlin, C. L, Guttmacher, A. E., Buscarini, E., Faughnan, M. E., Hyland, R. H., Westermann, C. J. […] y Plauchu, H. (2000). Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler- Weber syndrome). American Journal of Medical Genetics, 91 (1), pp. 66-67. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-8628(20000306)91:1<66::AID-AJMG12>3.0.CO;2-P
Shovlin, C. L. (2010). Hereditary haemorrhagic telangiectasia: pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Reviews, 24 (6), pp. 203-219. https://doi.org/10.1016/j.blre.2010.07.001 PMid:20870325
Srinivasan, S., Hanes, M. A., Dickens, T., Porteous, M. E., Oh, S. P., Hale, L. P. y Marchuk, D. A. (2003). A mouse model for hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) type 2. Human Molecular Genetics, 12 (5), pp. 473-482. https://doi.org/10.1093/hmg/ddg050
Warwicker, P., Goodship, T. H. J., Donne, R. L., Pirson, Y., Nicholls, A., Ward, R. M. […] y Goodship, J. (1998). Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome. Kidney International, 53 (4), pp. 836-844. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.1998.00824.x PMid:9551389
Wooderchak-Donahue, W. L., McDonald, J., O'Fallon, B., Upton, P. D., Li, W., Roman, B. L. […] y Bayrak-Toydemir, P. (2013). BMP9 mutations cause a vascular-anomaly syndrome with phenotypic overlap with hereditary hemorrhagic telangiectasia. The American Journal of Human Genetics, 93 (3), pp. 530-537. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.07.004 PMid:23972370 PMCid:PMC3769931
Publicado
Cómo citar
Número
Sección
Licencia
Derechos de autor 2018 Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Atribución 4.0.
© CSIC. Los originales publicados en las ediciones impresa y electrónica de esta Revista son propiedad del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, siendo necesario citar la procedencia en cualquier reproducción parcial o total.Salvo indicación contraria, todos los contenidos de la edición electrónica se distribuyen bajo una licencia de uso y distribución “Creative Commons Reconocimiento 4.0 Internacional ” (CC BY 4.0). Puede consultar desde aquí la versión informativa y el texto legal de la licencia. Esta circunstancia ha de hacerse constar expresamente de esta forma cuando sea necesario.
No se autoriza el depósito en repositorios, páginas web personales o similares de cualquier otra versión distinta a la publicada por el editor.
