De entre todos los cánceres, es el cáncer de pulmón (CP) el que posee más aspectos diferenciales según el género. Actualmente, parece bastante establecido que existen importantes diferencias biológicas entre hombres y mujeres en relación al riesgo de padecer esta enfermedad. Diferentes trabajos muestran que las mujeres son potencialmente más vulnerables a desarrollar un CP. En particular, las mujeres son más propensas a desarrollar adenocarcinomas (ACs), suelen ser más jóvenes, son diagnosticadas en estadios más iniciales y poseen un mayor riesgo las no fumadoras (Kiyohara y Ohno, 2010; Pesatori et al., 2013).


En relación a la sensibilidad al tabaco, las diferencias entre hombres y mujeres han sido bien documentadas (Kiyohara y Ohno, 2010). Algunos trabajos han descrito diferencias estadísticamente significativas para los principales tipos de CP, siendo mayor el riesgo de padecer un CP en las mujeres fumadoras que en los hombres independientemente de los niveles de exposición al humo del tabaco. Los resultados de estos estudios no se pueden explicar por las diferencias en la exposición inicial, en el tiempo de tabaquismo o en el tamaño corporal, si no que los autores describen que son probablemente debidas a una mayor susceptibilidad a los carcinógenos del tabaco en las mujeres (Zang y Wynder, 1996). Por otra parte, estudios de mutaciones de TP53 en relación con el tabaquismo y el sexo han demostrado que los CP que aparecen en mujeres fumadoras tienen significativamente más mutaciones relacionadas con el tabaco (G > T transversiones) que los hombres fumadores (Marrogi et al., 2005). Asimismo, un reciente trabajo ha observado un mayor porcentaje de mujeres con tumores con mutación KRAS G12C (debida también a transversiones G > T), siendo más jóvenes al diagnóstico y con menor número de paquetes-años de tabaquismo en comparación con los hombres con la misma alteración, proporcionando otros datos que apoyan la hipótesis de que las mujeres son más susceptibles a los carcinógenos del tabaco (Dogan et al., 2012). 


Esta mayor susceptibilidad puede reflejar diferencias constitutivas de genes que codifican enzimas que metabolizan los carcinógenos del tabaco. Por ejemplo, la enzima CYP1A1 (o P5401A1, fase I del citocromo P450), que cataliza el primer paso en el metabolismo de los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs) (componentes del tabaco), muestra una mayor expresión en el parénquima pulmonar normal de las mujeres fumadoras respecto al de los hombres fumadores. Además, el polimorfismo más frecuente observado en el citocromo P450 es el genotipo GSTM1-null (fase II del citocromo P540S, responsable de la detoxificación de las formas activas de HAPs), que está presente en el 40-50% de la población general, pudiendo aumentar el impacto de este genotipo GSTM1-null en mujeres fumadoras (Kiyohara y Ohno, 2010). También se han descrito en mujeres niveles superiores de aductos de HAPs en comparación con los hombres, incluso con menores niveles de carcinógenos del tabaco (Kiyohara y Ohno, 2010). Estos hallazgos sugieren que la susceptibilidad al daño del ADN provocada por componentes del tabaco tipo HAPs es mayor en mujeres que en hombres, a pesar de fumar significativamente menos. Igualmente, se ha descrito que las mujeres tienen una menor capacidad de reparación del ADN y, por tanto, un mayor riesgo de padecer un CP (Kiyohara y Ohno, 2010) (Figura 1).


Aunque el tabaco es el factor etiológico fundamental en el CP, existen otros carcinógenos relacionados fundamentalmente con exposiciones ocupacionales (asbestos, radón, arsénico, entre otros) que pueden considerarse responsables del 1% de los CP de mujeres (Cabanes et al., 2010). Por otra parte, no en todos los CP existe una causa concreta detectada, ni la presencia de un agente etiológico conlleva siempre la aparición de un CP, lo que hace pensar en la existencia de efectos aditivos y sinérgicos entre distintas causas, así como en la existencia de factores de predisposición y de riesgo para padecer un CP. En este sentido, la hipótesis de que los estrógenos pueden desempeñar un papel en la carcinogénesis del CP va cobrando importancia. No obstante, el mecanismo por el cual los estrógenos parecen estar implicados en la carcinogénesis pulmonar no está claro. Algunos investigadores han descrito que pueden actuar como ligandos de receptores (ER, receptores de estrógenos) y activar la proliferación celular y/o estimular la angiogénesis, la cual está asociada al potencial desarrollo de metástasis (Losordo e Isner, 2001). Recientemente, otros trabajos han demostrado que terapias anti-estrógenos pueden reducir el riesgo de muerte por CP (Stabile et al., 2011). Por el contrario, otros estudios sugieren un posible papel protector de los estrógenos endógenos, mostrando un menor riesgo de padecer un CP en mujeres con menopausia tardía y largo periodo reproductivo (Pesatori et al., 2013). 


Los estrógenos actúan en la célula a través de la unión a sus receptores (ER), que pertenecen a la familia de los factores de transcripción conocidos como receptores nucleares. Una vez unido al ligando, el receptor experimenta cambios conformacionales que le permiten dimerizar y unirse a los elementos de respuesta a estrógenos presentes en sus genes diana regulando la expresión génica. En 1996, se descubrió la existencia de un segundo subtipo de receptor, llamado ERβ, para distinguirlo del receptor estrogénico conocido hasta ese momento (ERα). Estos receptores están codificados por genes distintos y presentan importantes diferencias en cuanto a su expresión y distribución tisular. ERα se expresa principalmente en útero, hígado, riñón y corazón, mientras que ERβ se expresa en ovario, próstata, pulmón, tracto gastrointestinal, vejiga, sistema hematopoyético y sistema nervioso central (Matthews y Gustafsson, 2003). Estudios con animales knock-out (KO) para ERβ han puesto de manifiesto un importante papel de este receptor en el pulmón, ya que en ratones hembras de este tipo se aprecian a los 3 meses anormalidades en los pulmones. A los 5 meses de edad, los animales ERβ KO de ambos sexos muestran signos evidentes de disfunción pulmonar (Patrone et al., 2003). Cabe destacar que se ha observado una localización nuclear de ERβ en el 45-69% de los casos de CPNM, demostrándose en algunos estudios que es un indicador de pronóstico favorable (Hershberger et al., 2009). El análisis y la interpretación de la positividad de ERα en CPNM son considerablemente más complejos. La detección nuclear de ERα suele ser inexistente o escasa en CP primarios (Hershberger et al., 2009), observándose más frecuentemente expresión citoplasmática en una proporción que varía ampliamente del 3% al 73% (Wu et al., 2005).


Las diferencias de predominancia en ERα o ERβ en los distintos tejidos, pueden contribuir a explicar la controversia existente sobre los efectos protectores de los estrógenos en ciertos tejidos, en los que suele predominar ERβ (como el pulmón), a la vez que suponen un riesgo para el desarrollo del cáncer en otros tejidos, tejidos relacionados con el sistema reproductor, en los cuales suele predominar ERα (Morani, Warner y Gustafsson, 2008).


Aunque todo lo expuesto sugiere que las mujeres son más susceptibles al tabaco y potencialmente más vulnerables a desarrollar un CP, la influencia de estas características diferenciales en cuanto a la supervivencia es controvertida (Kiyohara y Ohno, 2010).