En portadoras de mutación en BRCA1/2 se recomienda iniciar el cribado del CM mediante resonancia magnética mamaria anual a partir de los 25 años A partir de los 30 años se valora añadir mamografía anual. Los resultados falsos negativos de la mamografía se han asociado con la elevada densidad mamaria a edades jóvenes y a las características radiológicas de las neoplasias en portadoras de mutación en los genes BRCA1/2 (bordes bien delimitados por un crecimiento expansivo y/o ausencia de calcificaciones, en neoplasias de rápido crecimiento). Estudios prospectivos comparativos han demostrado una mayor sensibilidad de la resonancia mamaria magnética (77-94%) comparado con la mamografía (33-59%) en la detección del CM en portadoras de mutación. La sensibilidad de la ecografía en este grupo de alto riesgo es similar al de la mamografía (33-65%) (Kriege et al., 2004; Leach et al., 2005; Warner et al., 2004). No tenemos todavía evidencia de cuál es el método de cribado optimo en mujeres de alto riesgo, especialmente a edades jóvenes entre los 25-30 años, en los que la mamografía puede asociarse con una menor sensibilidad y un mayor riesgo de irradiación. Se está investigando cuáles son la modalidad de imagen y los intervalos de cribado más apropiados.


Considerando que tanto el cribado del CO no es eficaz para el diagnóstico precoz de esta neoplasia ginecológica, como el mal pronóstico asociado a esta enfermedad en etapas avanzadas, actualmente se recomienda la salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica (SOBP) a mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1/2 después de haber completado sus deseos gestacionales. Resultados de un meta-análisis de 10 estudios en portadoras de mutación, demuestran una reducción del 80% del riesgo de padecer cáncer tubárico o de ovario tras realizar una SOBP (Rebbeck, Kauff y Domchek, 2009). Además la SOBP reduce el riesgo de CM en aproximadamente un 50%, aunque resultados de un estudio de cohorte prospectivo sugieren que la SOBP puede asociarse con una mayor reducción del riesgo de CM para BRCA2 si se compara con BRCA1 (Kauff et al., 2008).

Metcalfe et al. han analizado el impacto de la SOBP en la supervivencia después del diagnóstico de una neoplasia de mama en portadoras de mutación. En su estudio incluyeron a 676 mujeres con un seguimiento de 12,5 años, y observaron una reducción del 40% en la mortalidad en todas las pacientes, pero al comparar los resultados entre BRCA1 y BRCA2, se observó un beneficio significativo solo en portadoras de mutación de BRCA1, pero no de BRCA2. También se observó beneficio en la supervivencia en mujeres con neoplasias de mama receptor estrogénico negativo y no hubo efecto por la edad al diagnóstico ni por haber recibido o no quimioterapia (Metcalfe et al., 2014b).

No conocemos cuál es la edad óptima para realizar la SOBP, aunque los estudios realizados sugieren que el beneficio es superior si se realiza antes de los 40 años y no se observa una reducción significativa del riesgo de CM si se realiza a partir de los 50 años. En general, se recomienda realizar la SOBP entre los 35-40 años, aunque siempre habrá que individualizar en función del deseo gestacional, de cuál es el gen mutado, de la historia familiar y personal, y otros factores de morbilidad que puedan estar asociados en cada paciente. Se recomienda un estudio anatomopatológico minucioso de los ovarios y de las trompas tras la intervención dada la posibilidad de tumores ováricos primarios ocultos.


Los resultados de los principales estudios que comparaban la mastectomía profiláctica con el cribado sugirió que la mastectomía bilateral profiláctica reduce el riesgo de CM en un 90% en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 y 2, aunque sin evidencia de que esto se traduzca en un beneficio en la supervivencia (Hartmann et al., 2001). Un estudio reciente que incluye 390 mujeres portadoras de mutación con CM estadio I o II, de las que 181 se realizaron mastectomía de la mama contralateral, sugiere que las mujeres portadoras de mutación tratadas con mastectomía bilateral era menos probable que fallecieran por CM que las mujeres que se habían tratado con mastectomía unilateral. Los autores concluyeron que por el pequeño número de eventos en esta cohorte era necesario realizar más estudios que permitieran confirmar estos resultados (Metcalfe et al., 2014a). En un 2,7-3% de las mastectomías se detecta enfermedad oculta maligna en la mama, por lo que es necesario un estudio de imagen previo a la cirugía y un estudio histológico cuidadoso.


Los datos disponibles actualmente de quimioprevención con tamoxifeno son muy limitados en portadoras de mutación. Sin embargo, en pacientes con una neoplasia de mama unilateral, que conservan la mama contralateral intacta y no se han sometido a SOBP, se estima que tienen un riesgo de CM contralateral del 40% a 10 años. En dos estudios se ha observado que el tamoxifeno es eficaz para reducir el riesgo de CM contralateral (CMC) en portadoras de mutación en BRCA1 y 2. En el estudio caso-control de Narod et al., se incluyeron 538 mujeres portadoras de mutación en BRCA, el tratamiento con tamoxifeno se asoció con una reducción del 50% del riesgo de CMC (Narod et al., 2000). Gronwald et al. compararon 285 portadoras con CM bilateral y 751 con CM unilateral para determinar el efecto de tamoxifeno en el CMC (Kauff et al., 2008; Metcalfe et al., 2014b). El tamoxifeno fue igual de efectivo para BRCA1 que para BRCA2, pero no añadía efecto protector para el CMC en pacientes que ya habían realizado la salpingo-ooforectomía bilateral (Gronwald et al., 2006). Los inhibidores de la aromatasa y raloxifeno son fármacos prometedores en la quimioprevención del CM, pero no tenemos datos en pacientes portadoras de mutación de BRCA1/2.


También conocido como cáncer hereditario de colon no polipósico, es el cuadro más frecuente y corresponde al 2-5% de los casos de cáncer colorrectal (Giardiello et al., 2014) siguiendo un patrón de herencia autosómica dominante. Está causado por la mutación en línea germinal en un alelo de alguno de los genes reparadores del sistema de reparación de desemparejamientos del ADN (Mismatch Repair System o MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, y deleciones del gen EPCAM que silencian a MSH2. El sistema MMR es muy importante en la homeostasis celular. De forma habitual se producen 1-2 mutaciones en cada replicación del ADN y si el sistema MMR no funciona, las mutaciones pueden oscilar entre 100-1000. Los genes más afectados son los que tienen secuencias de nucleótidos repetitivos, microsatélites, en regiones codificantes, produciéndose lo que se denomina Inestabilidad de Microsatélites (IMS). La IMS se observa en >60% de los tumores de pacientes con SL, su presencia sugiere un defecto del sistema MMR, si bien está presente en el 15% de los CCR esporádicos. Mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) usando anticuerpos monoclonales, se puede detectar la presencia o ausencia de las proteínas de los genes MMR en el tejido tumoral, lo que ayudaría a identificar la posible alteración genética (Rustgi, 2007).Tanto la IMS como la IHQ de proteínas reparadoras nos permiten realizar el cribado del SL en muestra tumoral previo a valorar el estudio en línea germinal de genes reparadores.


El cáncer colorrectal se desarrolla sobre adenomas con patrón velloso, alto grado de displasia y progresión rápida a carcinoma, de predominio en colon proximal o derecho. Son tumores indiferenciados, de tipo medular, con infiltración linfocitaria tipo Crohn, y diferenciación mucinosa o células en anillo de sello. Suelen tener mayor supervivencia que los casos esporádicos.

Otros tumores asociados al SL son el cáncer de endometrio, cáncer gástrico, CO, cáncer urotelial, cáncer de intestino delgado, gliomas y astrocitomas (síndrome de Turcot), cáncer de glándula sebácea de piel y queratoacantomas (síndrome de Muir-Torre), cáncer de páncreas y cáncer hepatobiliar. El desarrollo de los tumores asociados al SL se produce a edad temprana, 20-10 años antes que los casos esporádicos, pudiendo aparecer múltiples tumores en un mismo individuo. Existen portadores de mutaciones bialélicas, con lesiones cutáneas similares a las de la neurofibromatosis tipo 1, y además cánceres hematológicos en la infancia (Lynch et al., 2009). Análisis de coste-efectividad muestran el beneficio de realizar estudios genéticos para detección de SL (Snowsill et al., 2014).

Estudios en pacientes con SL demuestran que el seguimiento con colonoscopias periódicas detecta precozmente el cáncer colorrectal o adenomas. La incidencia de cáncer colorrectal es inferior en individuos seguidos con colonoscopia, así como las tasas de mortalidad. La secuencia adenoma-carcinoma está acelerada en portadores de mutaciones de los genes MMR. Los expertos recomiendan que el intervalo entre colonoscopias no supere los dos años. Varios estudios han demostrado que el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal antes de los 25 años es bajo. Se aconseja comenzar el seguimiento entre los 20-25 años. Las guías europeas aconsejan que la decisión del límite superior de edad de seguimiento se tome de manera individualizada (Vasen et al., 2013). La guía americana recomienda realizar una colonoscopia cada 1-2 años, comenzando entre los 20 y 30 de edad y anualmente después de los 40 años, o alternativamente cada 1-2 años, comenzando a los 25 años, o 5 años antes de la edad del primer diagnóstico de cáncer en la familia (Giardiello et al., 2014). En España la recomendaciones más generalizadas son: una colonoscopia cada 2 años desde los 25 años (o 5 años antes del caso más joven diagnosticado en la familia), pasando a ser anual a partir de los 40 años (Graña et al., 2011).

En pacientes con SL, el acido acetil-salicílico a una dosis de 600 mg/día ha demostrado tener un efecto beneficioso ya que disminuye en más de un 50% el riesgo de aparición de nuevos cánceres colorrectales, efecto que se mantiene hasta 5 años tras la interrupción del tratamiento. Actualmente está en estudio si con menor dosis (y por tanto menores efectos secundarios) se puede obtener el mismo beneficio (Burn et al., 2011).


Los pacientes con SL tienen mayor riesgo de presentar segundos CCR, sincrónicos o metacrónicos, a los 10 años. Cuando se realiza colectomía parcial siempre se debe explorar el colon restante. En pacientes con diagnóstico de cáncer de colon previo, el tratamiento de elección es la colectomía con anastomosis ileorrectal (Giardiello et al., 2014).

La PAF se asocia a manifestaciones extracolónicas de frecuencia heterogénea y variable, incluso dentro de una misma familia, como osteomas (mandíbula y cráneo), anomalías dentales (dientes supernumerarios), quistes epidérmicos y fibromas, tumores desmoides, lesiones neoplásicas digestivas y extradigestivas (adenomas en el duodeno que malignizan en el 4-12% de los casos, pólipos gástricos benignos, cáncer gástrico ~0,5%, cáncer de páncreas ~2%, hepatoblastoma infantil ~1,6%, cáncer papilar de tiroides ~2%, meduloblastoma <1%), hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina sin repercusión funcional). El síndrome de Gardner es una forma de PAF clásica que se asocia a osteomas, tumores desmoides, quistes epidérmicos y anomalías dentales. Cuando la PAF se acompaña de tumores del sistema nervioso central, especialmente meduloblastomas, se conoce como síndrome de Turcot (cáncer de colon y tumor de SNC). Sin embargo, este síndrome no es exclusivo de pacientes con mutaciones del gen APC. También se han descrito tumores del SNC (generalmente glioblastomas) en pacientes con SL.


La estrategia eficaz para los pacientes con PAF clásica incluye sigmoidoscopia flexible bienal comenzando a los 10-15 años seguida de colonoscopia periódica, colectomía o proctocolectomía profilácticas cuando se detectan pólipos (Vasen et al., 2008). El momento de su realización y el tipo de cirugía son controvertidos. En general, se acepta que la colectomía puede realizarse con seguridad una vez transcurrida la pubertad y solo debe hacerse antes en los casos en que el tamaño y la histología de los pólipos lo aconsejen. El momento para plantear la colectomía es cuando no se puede asegurar un adecuado control endoscópico de los pólipos (número importante mayores de 5 mm o adenomas con alto grado de displasia). El seguimiento endoscópico del colon implica que en el momento en que se identifiquen pólipos adenomatosos se realizarán colonoscopias anuales hasta el momento de la cirugía.

En familias con formas atenuadas se recomienda un protocolo de vigilancia diferente, ya que la edad media de desarrollo de cáncer está alrededor de los 55 años y nunca se observan por debajo de los 20 años. Se recomienda iniciar la vigilancia a los 18-20 años. Debido a la predilección del colon derecho por los pólipos, se debe realizar con colonoscopia total. Tras la colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal, realizar una rectoscopia cada 6-12 meses, según los hallazgos. En los casos seleccionados puede ofrecerse un tratamiento como sulindac o celecoxib para reducir el número de pólipos, aunque ello no permite obviar el cribado. Tras la colectomía total con reservorio ileoanal, realizar ileoscopia cada 1-3 años en función de que exista o no transformación adenomatosa.

Sulindac (antiinflamatorio no esteroideo) ha demostrado una reducción >50% del número de adenomas colorrectales tanto en colon como en recto remanente postcirugía, pero no previene el desarrollo de adenomas en la PAF. Celecoxib (antinflamatorio no esteroideo) mostró reducción del 28% en el número de adenomas colorrectales y duodenales. Los problemas cardiovasculares derivados de su uso han impedido un mayor desarrollo clínico. Tienen un papel de terapia adyuvante a la cirugía junto a la correcta vigilancia endoscópica en pacientes con pólipos residuales. Nunca es una alternativa a la cirugía. Deben emplearse solo en pacientes seleccionados y sin patología cardiovascular destacable.