Las miopatías metabólicas son un grupo de trastornos genéticos que disminuyen la capacidad del músculo esquelético para utilizar sustratos energéticos y sintetizar ATP. Estas alteraciones pueden clasificarse en tres tipos fundamentalmente: i) trastornos del metabolismo de los carbohidratos (del glucógeno y de la glucosa), ii) defectos del metabolismo lipídico, y iii) alteraciones de la fosforilación oxidativa –OXPHOS-. Las dos primeras se deben a deficiencias enzimáticas de las rutas metabólicas de degradación y síntesis de glúcidos y lípidos y muestran diversas manifestaciones clínicas, pero una buena parte de ellas cursan con intolerancia al ejercicio. Aunque un buen número de pacientes con estos trastornos musculares presentan síntomas en la infancia, el diagnóstico normalmente se retrasa hasta la segunda y tercera década de la vida. Por tanto, reconocer las características clínicas de estas deficiencias conduce a un diagnóstico precoz y a un mejor tratamiento. Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos originados por una deficiencia en la síntesis de ATP a través del sistema de fosforilación oxidativa. Este sistema está formado por proteínas codificadas en los dos genomas de la célula (nuclear y mitocondrial) y, por tanto, pueden presentar un modelo de herencia mendeliano o materno. En esta revisión se describirán las características especiales del sistema genético mitocondrial y las principales mutaciones que causan enfermedades en humanos.
Metabolic myopathies are genetic disorders that decrease the capacity of skeletal muscle to use energy substrates and ATP. These disturbances can be classified into three categories: i) disorders of carbohydrate metabolism (glycogen and glucose), ii) defects in lipid metabolism, and iii) dysfunctions of oxidative phosphorylation -OXPHOS-. The first two are caused by enzyme deficiencies involved in the metabolic pathways of degradation and synthesis of carbohydrates and lipids, and although they show distinct clinical manifestations, exercise intolerance is a predominant symptom present in most of them. Although a good number of patients with these muscle disorders display symptoms in childhood, the diagnosis is often delayed until the second and third decades of life. Therefore, recognizing the clinical features of these deficiencies can lead to an earlier diagnosis and better treatment. Mitochondrial diseases are a group of disorders caused by an alteration of the oxidative phosphorylation system, that leads to a deficient synthesis of ATP. This system is composed of proteins codified in the two genetic systems of the cell, the nuclear and mitochondrial genomes, and, therefore, the mode of inheritance could be either Mendelian or maternal. This review will describe the special characteristics of the mitochondrial genetic system and the main mutations in mtDNA that cause human diseases.
Las miopatías metabólicas son un grupo de trastornos genéticos que disminuyen la capacidad del músculo esquelético para utilizar sustratos energéticos y sintetizar ATP. Estas alteraciones pueden clasificarse en tres tipos fundamentalmente: i) trastornos del metabolismo de los carbohidratos (del glucógeno y de la glucosa), ii) defectos del metabolismo lipídico, y iii) lesiones mitocondriales, aquellas debidas a alteraciones de la fosforilación oxidativa –OXPHOS- (estas últimas serán tratadas en el siguiente apartado específico de este artículo). Estas enfermedades muestran diversas manifestaciones clínicas, pero suelen cursar frecuentemente con intolerancia al ejercicio (IE). Aunque gran parte de los pacientes con miopatía metabólica presentan síntomas de IE en la infancia, el diagnóstico normalmente se retrasa hasta la segunda y tercera década de la vida. Por tanto, reconocer las características clínicas de estas deficiencias conduce a un diagnóstico precoz y un mejor tratamiento de los pacientes.
Esta proteína es una enzima lisosomal codificada por el gen
Mutaciones en el gen
Fuente: Elaboración propia.
La fosforilasa b quinasa (PhbK) es un homotetrámero de 4 subunidades, α, β, γ, y δ, con isoformas específicas de tejido, excepto para la subunidad β. La deficiencia de PhbK muscular es un trastorno ligado al cromosoma X, causado por mutaciones en el gen
La PFK es la enzima que cataliza el paso limitante de la glucolisis y posee tres isoformas, músculo (M), hígado (L) y plaquetas. (P). La isoforma muscular es un tetrámero de subunidades M. Los eritrocitos contienen isoformas M y L. La deficiencia de la isoforma M produce un bloqueo completo de la glucolisis muscular, y parcial en los eritrocitos. La deficiencia de PFKM impide el metabolismo oxidativo y anaeróbico, igual que en la enfermedad de McArdle. El fenotipo clínico en ambas entidades es similar; sin embargo, en la deficiencia de PFKM no se produce efecto second-wind (Haller y Vissing,
La fosfoglucomutasa 1 (PGM1) cataliza la interconversión entre glucosa-1-fosfato y glucosa-6-fosfato, siendo la isoforma mayoritaria en hígado y músculo; además, juega un papel relevante en la glicosilación normal de proteínas. La deficiencia de PGM1 muscular se ha descrito como miopatía pura, y en pacientes con defectos de la glicosilación (Tegtmeyer et al.,
Los defectos de la glucolisis distal incluyen fosfoglicerato quinasa (PGK), fosfoglicerato mutasa (PGM) y lactato deshidrogenasa (LDH). Suelen ser deficiencias parciales con una elevación en los niveles de lactato de la prueba de ejercicio en el antebrazo (2X
PGK (GSD IX) está codificada por un único gen, en el cromosoma X; suele producir anemia hemolítica no esferocítica que puede acompañarse por afectación del sistema nervioso central (SNC), incluyendo retardo mental, convulsiones y temblor. Un 30% presenta IE inducida por ejercicio de elevada intensidad (Spiegel et al.,
PGAM (GSD X) es un dímero, y tiene dos isoformas, M (músculo) and B (cerebro); en músculo es un homodímero MM. Las mutaciones en la isoforma M causan miopatía pura con IE. Diez de quince casos descritos son afroamericanos con una mutación común, p.W78X. La presencia de agregados tubulares en la biopsia muscular suele ser frecuente (Naini et al.,
LDH (GSD XI) es una enzima tetramérica que contiene las subunidades muscular (LDH-A) y corazón (LDH-B), que produce un defecto puro de la glucolisis anaeróbica, conduciendo a IE con ejercicio intenso máximo y a veces dermatitis por la preponderancia de LDH-A en la piel. El diagnóstico es bioquímico y genético.
Aldolasa A (GSD_XII). Su isoforma A está presente en músculo y eritrocitos. Su deficiencia causa anemia hemolítica y miopatía (Yao et al.,
Beta-enolasa (ENO3). Es un dímero compuesto por tres isoformas; la isoforma beta se encuentra solo en músculo; el único paciente descrito presentó IE con 5% de actividad enzimática (Comi et al.,
Glucógeno sintasa (GYS1). Se ha descrito en cinco pacientes (tres familias) con afectación cardíaca. Algunos presentan convulsiones generalizadas. La biopsia muestra disminución de glucógeno y proliferación mitocondrial (Kollberg et al.,
Glicogenina-1 (GYG1). Se ha descrito en pocos pacientes. Se produce un defecto de la autoglucosilación de la glicogenina, que es un paso clave para que comience la síntesis de glucógeno. El fenotipo es similar a GYS1 con IE, cardiomiopatía, y características similares en la biopsia muscular (Moslemi et al.,
Deficiencia de enzima desrramificante, enfermedad de Cori, GSD_III. Es una proteína única con dos dominios, oligo-1-4-glucantransferasa y amilo-1-6-glucosidasa. Las cadenas de glucógeno son acortadas por la fosforilasa hasta restos de cuatro unidades de glucosa, que son eliminados por la desramificante en dos pasos llevados a cabo por esos dominios. Se han descrito más de 100 mutaciones. Un 85% de los casos presentan alteraciones hepatomusculares (GSD_IIIa) y un 15% únicamente hepáticas (GSD_IIIb). Los pacientes pueden desarrollar cardiomiopatía hipertrófica y arritmias (Kishnani et al.,
Deficiencia de enzima ramificante (GBE), enfermedad de Andersen, GSD_IV. La enzima GBE transfiere restos glucosilos unidos mediante enlace alfa-1,4 del exterior de la cadena de glucógeno a una posición alfa-1,6, sintetizando glucógeno ramificado, lo que incrementa la solubilidad y disminuye la fuerza osmótica (Thon, Khalil y Cannon,
En la
Se produce por mutaciones en el gen
La NLSD está causada por mutaciones en la lipasa neutra necesaria para la liberación de ácidos grasos desde los depósitos de triglicéridos en el músculo esquelético y los adipocitos. La ATGL –adipocito triglicérido lipasa–, que es activada por la proteína CGI-58, cataliza el primer paso de la hidrólisis de los triglicéridos. Las mutaciones en el gen
Fuente: Elaboración propia a partir de Liang, W. C y Nishino, I. (
MADD se produce por mutaciones en la flavoproteína transferente de electrones (ETF) A o B y por mutaciones en la deshidrogenasa (ETFDH, ETF:ubiquinona oxidorreductasa) (Laforêt y Vianey-Saban,
La deficiencia de carnitina-palmitil transferasa II (CPT2) es el trastorno más común de la oxidación de los ácidos grasos y la miopatía metabólica más frecuente que cursa con rabdomiolisis recurrente y mioglobinuria (prevalencia estimada 1:300.000). La CPT (CPT1 y CPT2) está implicada en el transporte de LCFA al interior de la matriz mitocondrial, dónde se degradan por la β-oxidación. Dos formas multisistémicas, neonatal e infantil, son graves o fatales. La forma más común, miopatía del adulto, cursa con mialgias, rabdomiolisis y mioglobinuria inducidos por fiebre, ayuno o ejercicio submáximo de larga duración (Bonnefont et al.,
La VLCAD se localiza en la membrana interna mitocondrial y cataliza el primer paso de la oxidación de LCFA. Las mutaciones stop en VLCAD producen una enfermedad infantil fatal en la infancia; sin embargo, las mutaciones con cambio de aminoácido retienen actividad residual de la enzima y producen una fenocopia de la forma adulta de CPT2. En ayuno se identifica el acúmulo sérico de acilcarnitinas de cadena larga y de la molécula C14:1 (Liang y Nishino,
La TP involucra tres reacciones de la oxidación de los ácidos grasos: enoil-CoA hidratasa, 3-hydroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) y acil-tiolasa, produciendo acetil-CoA y un acil-CoA acortado en dos átomos de carbono, que sirve como sustrato para un nuevo ciclo de β-oxidación. Las mutaciones afectan a todas las subunidades de la enzima, siendo la más común LCHAD, causando formas infantiles y adultas. Curiosamente algunos casos de rabdomiolisis presentan además neuropatía periférica y retinitis pigmentosa, lo que ayuda al diagnóstico diferencial con CPT2 y VLCAD. La mutación p.G510Q representa el 90% de los alelos mutantes de LCHAD. Los pacientes deben evitar el ayuno, ingerir carbohidratos y MCT (Liang y Nishino,
El gen LPIN1 codifica la lipina-1, que actúa a dos niveles: como una fosfatasa ácida fosfatídica que convierte el ácido fosfatídico a diacilglicerol, el cual interviene en la síntesis de triglicéridos y fosfolípidos, y como un coactivador transcripcional que regula los genes implicados en la oxidación de ácidos grasos y en biosíntesis mitocondrial. No se conoce bien el mecanismo por el cual algunas mutaciones en este gen producen rabdomiolisis recurrente desencadenada por fiebre y ayuno, principalmente en la infancia (Michot et al.,
Las mitocondrias son orgánulos subcelulares con doble membrana que están presentes en todas las células de los mamíferos. Su principal función es la de producir la mayor parte de la energía celular en forma de ATP mediante el sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS), ruta final del metabolismo energético mitocondrial, que se encuentra localizado en la membrana interna de las mitocondrias. Este sistema está formado por unos 85 polipéptidos diferentes organizados en cinco complejos transmembrana (
Fuente: Montoya, Emperador, López-Gallado y Ruiz-Pesini (
El nombre de enfermedades mitocondriales se refiere a un amplio grupo de trastornos, causados por defectos en el sistema OXPHOS, que tienen en común el estar producidos por una deficiencia en la biosíntesis de ATP. La biogénesis del sistema OXPHOS está bajo el control de los dos sistemas genéticos de la célula (nuclear y mitocondrial), por lo que pueden mostrar distintos patrones de herencia: mendeliana (autosómica recesiva, autosómica dominante, ligada a cromosoma X) para los genes codificados en el nDNA, y materna para los codificados en el mtDNA. Las primeras mutaciones asociadas al mal funcionamiento de este sistema y que generaban enfermedades se descubrieron en el mtDNA en 1988. Desde entonces, el número de mutaciones encontradas en este genoma ha crecido enormemente, si bien alguna de ellas solo se ha presentado en un único paciente. Asimismo, se han descrito muchas mutaciones en genes de proteínas mitocondriales codificadas en el nDNA que participan en el mantenimiento y expresión del mtDNA, y en la composición y formación del sistema OXPHOS. Estas enfermedades presentan una gran variación fenotípica, con manifestaciones clínicas que afectan a distintos órganos y tejidos, por lo que su estudio requiere la participación de especialistas de muy diverso origen que aporten datos clínicos, morfológicos, bioquímicos y genéticos que permitan un diagnóstico correcto. En este trabajo nos referiremos fundamentalmente a las enfermedades debidas a alteraciones en el mtDNA y a los diversos aspectos de su diagnóstico, así como a algunos detalles de mutaciones nucleares que afectan al sistema OXPHOS, dentro de lo que se podría llamar medicina mitocondrial.
Fuente: Elaboración propia.
El mtDNA humano está formado por 16.569 pares de bases y codifica 37 genes: dos RNA ribosómicos (rRNAs), 22 RNA de transferencia (tRNAs) y 13 polipéptidos componentes de cuatro de los cinco complejos del sistema OXPHOS: siete (ND 1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6) del complejo I o NADH:ubiquinona oxido-reductasa; uno (cyt b) del complejo III o ubiquinol: citocromo c oxido-reductasa; tres (CO I,II, III) del complejo IV o citocromo c oxidasa; y dos del complejo V o ATP sintasa (
Las enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el mtDNA están originadas por defectos que afectan a los componentes de los complejos multienzimáticos I, III, IV y V y, por tanto, tienen en común el estar producidas por una síntesis deficiente de ATP. Las mitocondrias son componentes imprescindibles de todos los tejidos y órganos, por lo que estas enfermedades serán, en general, multisistémicas y darán lugar a un amplio espectro de fenotipos. En algunos casos, las enfermedades pueden encuadrarse en síndromes bien definidos, pero otras veces presentan solapamiento de síntomas o, como sucede en los niños, estos no se han desarrollado del todo y no están muy definidos. Asimismo, en algunos casos, las enfermedades mitocondriales pueden afectar solamente a un tejido específico, como a las células cocleares en un tipo de sordera mitocondrial o al nervio óptico en la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) (DiMauro, Hirano y Schon,
Fuente: Montoya, Emperador, López-Gallardo y Ruiz-Pesini (
El alto índice de mutación del mtDNA hace que sea posible encontrar un gran número de mutaciones puntuales; sin embargo, no todas van a ser patológicas, ya que la mayoría representan polimorfismos que se han fijado en la población y que han servido para trazar las migraciones humanas. Existen una serie de criterios para establecer cuándo se debe considerar una mutación como patogénica, pero la aplicación de los mismos depende mucho de cuán exigente se es a la hora de considerarlos. Muchas mutaciones que, en su momento, se consideraron patológicas han resultado ser simples variaciones polimórficas y, en otros casos, la secuenciación completa del mtDNA ha dado como resultado la presencia de otras mutaciones con mayor posibilidad de ser patogénicas (Montoya, López-Gallardo, Díez-Sánchez, López Pérez y Ruiz-Pesini,
Es una enfermedad específica de órgano que afecta a las células ganglionares retinales del nervio óptico y se caracteriza clínicamente por una neuropatía óptica bilateral aguda o subaguda con atrofia óptica, pérdida repentina de la visión central, edema del disco óptico, microangiopatía y un defecto grande del campo visual central. Suele aparecer entre los 20 y 40 años de edad y afecta más a hombres que a mujeres. Normalmente solo la visión está afectada, pero hay casos en los que también aparecen trastornos en la conducción cardiaca, neuropatía periférica y ataxia cerebelar. Se han descrito tres mutaciones primarias asociadas a la enfermedad: m.3460G>A, m.1778G>A y m.14484T>C, localizadas en los genes de ND1, ND4 y ND6 respectivamente. Estas mutaciones causan más del 90% de los pacientes de LHON y se heredan por vía materna. La mutación m.11778G>A es la que provoca la forma más grave de la enfermedad y es la responsable del 50% de los casos. Estas mutaciones se encuentran habitualmente en homoplasmia, pero algunos casos se han descrito en hetereoplasmia en los individuos afectados. Se han detectado otras mutaciones que se consideran patológicas, casi todas situadas en genes codificantes del complejo I (Martínez-Romero et al.,
Esta combinación de síntomas, a veces acompañada de retraso en el desarrollo, epilepsia, miopatía o polineuropatía, se ha descrito asociada a la mutación m.8993T>G, de herencia materna, en el gen codificante de la subunidad 6 de la ATP sintasa (complejo V). Aparece en la infancia o en adultos jóvenes. La biopsia muscular no muestra la presencia de fibras rojo-rasgadas. La mutación se encuentra en forma heteroplásmica en un rango inferior al 90% en todos los tejidos estudiados: leucocitos, fibroblastos, músculo, riñón y cerebro, aunque en nuestra casuística hemos encontrado pacientes con un porcentaje de la mutación cercano al 95%. Existe una alta correlación entre el contenido de mtDNA mutado y la severidad de la enfermedad.
Es una enfermedad neurodegenerativa progresiva muy grave de aparición temprana debida a una caída muy importante en la producción de energía en el cerebro en desarrollo. Las manifestaciones clínicas más evidentes son: disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinización, regresión psicomotora, retraso en el desarrollo, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica, hipotonía, mioclonías, atrofia óptica, dificultades en la alimentación, y vómitos. Los niveles de lactato y piruvato están muy elevados en sangre y en líquido cerebro-espinal. El diagnóstico se confirma por resonancia magnética nuclear que muestra lesiones necróticas cerebrales focales en el tálamo, en el tallo cerebral y en el núcleo dentado. Esta enfermedad se produce por mutaciones en genes tanto mitocondriales como nucleares y, por tanto, se puede heredar de forma materna (mitocondrial) o mendeliana. La forma que se hereda por vía materna (MILS) está causada fundamentalmente por la mutación m.8993T>G/C, y a veces por la m.9176C>G en el gen de la subunidad 6 de la ATP sintasa del mtDNA con un alto porcentaje de heteroplasmia (por encima del 90%).
Este síndrome está caracterizado por encefalomiopatía, acidosis láctica y accidentes cerebro-vasculares recurrentes y transitorios, producidos a edad temprana, que provocan una disfunción cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral con acompañamiento de hemiparesia y ceguera cortical. Además, otros caracteres comunes son: convulsiones generalizadas, migraña, sordera, demencia, vómitos, debilidad en las extremidades. La biopsia muscular suele presentar fibras rojo-rasgadas. La mayor parte de los pacientes con esta enfermedad (80%) presentan la mutación m.3243A>G localizada en el gen tRNALeu(UUR) (
MERRF se caracteriza por epilepsia mioclónica acompañada a veces de miopatía, ataxia cerebelar, demencia, sordera, atrofia óptica, lipomas múltiples en cuello y tronco, con presencia de fibras rojo-rasgadas no reactivas a citocromo oxidasa. Puede aparecer tanto en la infancia como en adultos y es de curso progresivo. La mayoría de los casos de MERRF están originados por la mutación m.8344A>G localizada en el gen del
Las deleciones en el mtDNA se encuentran siempre en heteroplasmia, ya que la homoplasmia sería incompatible con la vida por faltar genes completos imprescindibles para el funcionamiento de OXPHOS. Se han descrito numerosas deleciones diferentes, si bien hay una de ellas, la llamada deleción común de 4977 pares de bases, que se encuentra mucho más frecuentemente. Los síndromes asociados a la presencia de estas deleciones son muy variados, algunos se describen a continuación.
Esta enfermedad es una de las más comunes entre los trastornos del mtDNA que suele aparecer en la adolescencia o en adultos y está caracterizada por oftalmoplegia, ptosis palpebral y miopatía. Además, suele ir acompañada de intolerancia al ejercicio, fatiga y debilidad de las extremidades. Las biopsias musculares presentan fibras rojo-rasgadas COX negativas. Se ha asociado fundamentalmente a deleciones grandes y únicas en mtDNA que aparecen de forma espontánea sin historia familiar. En particular en nuestros laboratorios, un 60% de pacientes con CPEO presentan la deleción común. Asimismo, esta enfermedad se ha relacionado con la mutación puntual m.3243A>G y con deleciones múltiples de herencia autosómica recesiva o dominante asociadas con mutaciones en genes como
Este síndrome consiste en una enfermedad multisistémica progresiva caracterizada clínicamente por la presencia de CPEO, retinopatía pigmentaria y aparición antes de los 20 años de edad. Los pacientes desarrollan muy a menudo bloqueo de la conducción cardiaca, ataxia, miopatía mitocondrial, hiperproteinorraquia, sordera, demencia, fallos endocrinos y renales. La biopsia muscular muestra fibras rojo-rasgadas y COX negativas. Esta enfermedad está causada por la presencia de deleciones grandes únicas en el mtDNA de aparición espontánea, aunque también se ha asociado a deleciones múltiples (Ascaso, López-Gallardo, Prado, Ruiz-Pesini y Montoya,
El síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson está caracterizado por anemia sideroblástica con vacuolización de precursores de la médula ósea que se manifiesta con una anemia macrocítica y disfunción pancreática exocrina que aparece en los primeros años de vida. Esta enfermedad no es esencialmente neuromuscular, pero los niños que la padecen suelen morir antes de los tres años de vida, y los pocos que sobreviven, gracias a numerosas transfusiones de sangre, suelen desarrollar posteriormente un fenotipo de Kearns-Sayre. Este síndrome está causado por deleciones grandes únicas del mtDNA de aparición esporádica.
Existen otros síndromes que se han asociado a la presencia de grandes deleciones en el mtDNA. Así, en los fenotipos de diabetes, sordera y atrofia óptica, miopatías en general, DIDMOAD (diabetes mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica y sordera). O bien a deleciones múltiples: el síndrome de MNGIE (encefalomiopatía mitocondrial neurogastrointestinal), la mioglobinuria recurrente, miositis con cuerpos de inclusión.
La disminución considerable de los niveles de mtDNA es la causa de un grupo de enfermedades con caracteres clínicos y genéticos muy heterogéneos, de herencia autosómico recesiva, que aparecen muy temprano y que provocan la muerte en la infancia temprana (Lee et al.,
Como se ha indicado anteriormente, solamente trece de las proteínas componentes del sistema OXPHOS están codificadas en el mtDNA. El resto de los polipéptidos, así como todos los factores implicados en su importe a la mitocondria, procesamiento, modificación y ensamblaje en los complejos, los enzimas y factores necesarios para el mantenimiento y expresión del genoma mitocondrial, composición fosfolipídica de la membrana interna mitocondrial y las proteínas relacionadas con la motilidad, fusión y fisión de las mitocondrias están codificados en el DNA nuclear. Por ello, cabe esperar que un gran número de enfermedades mitocondriales se deban a mutaciones en este genoma y que se presenten un modo de herencia mendeliano. La identificación de mutaciones en genes nucleares que afectan al sistema OXPHOS ha crecido muchísimo en los últimos años gracias al avance en el desarrollo de nuevas tecnologías de secuenciación de exomas y genomas completos (NGS, secuenciación de nueva generación). De este modo se ha establecido la etiología molecular de muchos fenotipos de enfermedades mitocondriales típicos o atípicos. Alguna de estas mutaciones y genes (más de 150 mitonucleares) se han descrito ya en el apartado de síndromes de depleción, y otras muchas se han descrito a lo largo de los últimos años (Taylor et al.,
No existe ninguna terapia universal para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales. De momento, solamente pueden ser tratadas de forma paliativa dependiendo de los síntomas de cada una de ellas. Estas terapias pueden ser sintomáticas (ejercicios físicos, utilización de fármacos y cirugía), farmacológica (eliminación de metabolitos nocivos, administración de metabolitos, cofactores, administración de aceptores de electrones, eliminadores de especies reactivas de oxígeno) y genéticas (cambio de la heteroplasmia, el importe de tRNAs, y expresión alotópica de proteínas codificadas en el mtDNA). Para las enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en genes nucleares los mecanismos de terapia y los problemas que generan son semejantes a los de la terapia génica para otras enfermedades mendelianas.
Los trabajos aquí descritos han sido subvencionados en parte por el Fondo de Investigación Sanitarias, ISCIII, MINECO (FIS-PI17-00021 – J.M.; PI17-00166; PI14-00431-M.A.M. y PI14-00903-J.A.), Diputación General de Aragón (Departamento de Ciencia, Tecnología y Universidad, Grupo de referencia B33_17R) y el Fondo Social Europeo. CIBERER es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III.