De los tres tipos de patologías oculares raras, las distrofias retinianas (DR) son con diferencia las más numerosas, heterogéneas y complejas. Existen muchos tipos de DR dependiendo del patrón de herencia, el tipo de fotorreceptor y el tipo celular que se ve afectado inicialmente.

Las características que mejor definen las DR son su elevada variabilidad clínica y heterogeneidad genética. Actualmente se conocen más de 260 genes y más de 300 loci responsables de algún tipo de DR (https://sph.uth.edu/retnet/). A modo de ejemplo, existen 64 genes responsables de retinosis pigmentaria (RP) o 22 responsables de amaurosis congénita de Leber. Además, distintas mutaciones en un mismo gen pueden dar lugar a cuadros clínicos diferentes o al mismo cuadro clínico pero con diferentes patrones de herencia (Ayuso y Millán, 2010).

El término distrofia corneal (DC) abarca un grupo heterogéneo de enfermedades restringidas a la córnea, normalmente bilaterales no inflamatorias y determinadas genéticamente. Clínicamente, las DC pueden dividirse en tres grupos basados ​​en la localización anatómica única o predominante de las anomalías:

La mayoría de las DC no tienen manifestaciones sistémicas y presentan una clínica variable en forma de opacidades de la córnea, de una córnea clara o turbia, y afectan a la agudeza visual en diferentes grados. Al igual que las distrofias hereditarias de la retina, las DC pueden presentarse de forma autosómica dominante, autosómica recesiva o ligadas al cromosoma X.

La caracterización genética de las distrofias corneales ha revelado tanto heterogeneidad genética como fenotípica. Una misma entidad clínica puede estar causada por distintos genes y un único gen dar lugar a diferentes cuadros clínicos.

Estos avances producidos en la genética de las DC parecen demostrar que la separación en distintas entidades clínicas para esta categoría puede tener un sentido histórico más que práctico.

Los principales tipos de distrofias corneales y los genes responsables de cada una se reflejan en la tabla 2. Además de los genes descritos en la tabla, existe un cierto número de loci genéticos implicados en estas distrofias corneales cuyo gen no se ha identificado todavía (Klintworth, 2009).

La etiología de las malformaciones oculares es compleja e incluye factores ambientales y genéticos. Las causas ambientales pueden corresponder a factores potencialmente teratógenos, como agentes químicos, biológicos o físicos, que interrumpen el desarrollo ocular normal. Los factores genéticos presentan tres tipos de origen: multifactorial, cromosómico y monogénico. Entre las formas monogénicas encontramos:

La anoftalmia: se refiere a la ausencia completa del globo ocular en presencia de los anexos oculares (párpados, la conjuntiva, y el aparato lagrimal). Por otra parte, la microftalmia se define como un globo con una longitud axial total (LAT) que es al menos dos desviaciones estándar por debajo de la media para la edad. Las anoftalmias/microftalmias (A/M) pueden ser unilaterales o bilaterales y son una condición heterogénea con diversas etiologías. Se ha descrito que aproximadamente un tercio de las personas con A/M presentan formas sindrómicas debidas tanto a anomalías cromosómicas como a mutaciones en un único gen.

La microftalmia se clasifica de acuerdo a la apariencia anatómica del globo y de la gravedad de la reducción de la longitud axial. La microftalmia grave se refiere a un globo con un diámetro corneal menor de 4 mm y un LAT menor de 10 mm en el nacimiento o inferior a 12 mm después del primer año de edad. La microftalmia simple se refiere a un ojo que es anatómicamente intacto a excepción de su corta LAT mientras que la microftalmia compleja se refiere a un ojo con disgenesia del segmento anterior o del posterior. El nanoftalmos es un subtipo de microftalmia simple caracterizado por microcórnea, LAT menor de 18 mm, hipermetropía alta (≥ 8 dioptrías) y en el que el glaucoma de ángulo cerrado es común. La disgenesia del segmento anterior incluye un espectro de anomalías en el desarrollo de la córnea, el iris, el ángulo iridocorneal y el cuerpo ciliar. Ejemplos de microftalmia compleja del segmento anterior son la anomalía de Axenfeld-Rieger, que presenta malformación del segmento anterior del ojo y en la que un 50% de los casos presenta ceguera por glaucoma y puede asociar alteraciones sistémicas; la anomalía de Peters, que asocia malformaciones en la cámara anterior como la opacidad corneal, y la esclerocórnea. En la disgenesia de segmento posterior nos encontramos la vasculatura fetal persistente, el coloboma coriorretiniano y la displasia de retina.

Mutaciones en los genes SIX3, HESX1, BCOR, SHH, PAX6, RAX o SIX6 entre otros se asocian con A/M aislada. Otros genes se han relacionado con las formas sindrómicas, como son el gen CHD7 para el síndrome de CHARGE, IKBKG asociado a incontinentia pigmenti, NDP a la enfermedad de Norrie, SOX2 a trastornos oculares relacionados con SOX2 o POMT1 asociado al síndrome de Walker-Warburg (Tabla 3). Una de las malformaciones más frecuentemente asociadas a A/M es el coloboma. El coloboma es una anomalía del sector inferior del iris, o bien una escotadura en el margen pupilar que otorga a la pupila un aspecto de cerradura debida a la falta de cierre de la fisura coroidea durante el desarrollo (Fuhrmann, 2010).

La aniridia afecta principalmente al iris, pero esta afectación puede variar desde una hipoplasia que mimetiza al coloboma, hasta la ausencia completa de estructuras. Es común la afectación de la cámara anterior del ojo, la retina, la mácula y el nervio óptico. Entre las alteraciones del segmento anterior encontramos: queratopatía por disfunción limbar, ojo seco, glaucoma (presente en el 50% de los pacientes), cataratas, subluxación del cristalino y distintas anomalías del ángulo camerular. En el segmento posterior podemos encontrar: hipoplasia macular y del nervio óptico. La aniridia clásica presenta un patrón de herencia mendeliana autosómico dominante y está causado por mutaciones en el gen PAX6.

La aniridia puede presentarse de forma aislada o asociada a otras alteraciones como el síndrome de Rieger o Axenfeld-Rieger; el síndrome de Peters, el síndrome de Gillespie, que presenta aniridia, ataxia y retraso mental, o el síndrome de WAGR, cuyo nombre corresponde a las siglas en lengua inglesa de las alteraciones presentes en el mismo (Wilms tumor, Aniridia, Genital abnormalities and Retardation). El WAGR es esporádico y está causado por deleciones de la región cromosómica 11p13 que incluye, entre otros, los genes PAX6 y WT1 (Fuhrmann, 2010).

Actualmente, las DR no tienen tratamiento. Sin embargo, la retina es un tejido para el que las terapias avanzadas son muy prometedoras por su accesibilidad quirúrgica y su monitorización no invasiva, y por ello desde hace años se vienen ensayando distintas aproximaciones en modelos animales y recientemente en humanos. Las aproximaciones terapéuticas actuales comprenden el uso de nutracéuticos encaminados a reducir el estrés oxidativo y los procesos inflamatorios que provocan la apoptosis de los fotorreceptores, terapias farmacológicas, terapia génica, terapia celular y, en las etapas finales de las DR cuando apenas queda resto visual, el uso de prótesis de retina y la optogenética.

El trasplante de córnea era hasta hace poco el único tratamiento para las DC aunque algunos de los alotrasplantados sufrían rechazo. Actualmente, el tratamiento varía en función del tipo de distrofia. Algunas se tratan médicamente con métodos que extirpan el tejido corneal anómalo, tales como la queratoplastia lamelar endotelial profunda y la queratectomía fototerapéutica. Otras distrofias menos debilitantes o asintomáticas no requieren tratamiento. Recientemente, se están ensayando otras aproximaciones terapéuticas como el uso de agentes biológicos como inhibidores del VEGF-A para evitar procesos de neovascularización o anti TNF-alpha como el infliximab. Además de las terapias avanzadas (terapia celular, terapia génica e ingeniería tisular) en los estadios más avanzados de la distrofia corneal, el tratamiento de preferencia es el trasplante de córnea artificial.