Transcurrida más de una década desde la entrada en vigor del Reglamento europeo sobre medicamentos huérfanos, los resultados muestran un significativo incremento en la investigación de fármacos dirigidos a tratar, curar o diagnosticar enfermedades consideradas raras. Tanto es así que desde el año 2000, más de 1.300 medicamentos en investigación han sido designados como huérfanos, de los cuales más de 90 medicamentos diferentes han demostrado ser eficaces y seguros por medio de los correspondientes estudios clínicos y han sido autorizados para su comercialización en la Unión Europea (véase tabla 1) (European Medicines Agency. Science Medicines Health. Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) meeting report on the review of applications for orphan designation. October 2014).

Merece la pena subrayar el papel complementario y diferenciado que tiene la designación huérfana de la EMA con relación a la autorización de comercialización para una indicación terapéutica huérfana. La primera, como se ha dicho antes, permite un acceso a los medicamentos solo en el ámbito de la investigación, es decir, a través de programas de investigación y desarrollo clínico mediante ensayos clínicos, o a través de usos compasivos para grupos de pacientes con características similares o para casos individuales excepcionales. Por tanto, la designación huérfana no es intercambiable con la autorización de comercialización; esta última se basa en la evaluación del beneficio y del riesgo potencial y por tanto de la eficacia y de la seguridad del medicamento huérfano para un grupo de afectados que presentan las características clínicas que se especifican en la indicación terapéutica autorizada por la EMA. Debe señalarse a efectos reguladores y jurídicos que la exclusividad de mercado solo protege a la población incluida en la indicación terapéutica aprobada. La designación es por tanto un proceso competitivo (race horse en terminología inglesa) y abierto, en el que diferentes compuestos pueden ser designados para una misma enfermedad rara y en el que un mismo principio activo puede ser designado para diferentes condiciones patológicas minoritarias, si se presenta la documentación científica necesaria que avale la plausibilidad del medicamento para cada condición. Finalmente hay que destacar que el proceso de designación europea está abierto tanto a los investigadores como a los centros de investigación académicos, públicos o privados, mientras que el proceso de obtención del registro se limita solo a la industria farmacéutica que deberá cumplir con todos los requisitos que exige la autorización, fabricación y mantenimiento en el mercado de dichas especialidades farmacéuticas.

La contribución de diferentes entidades privadas, públicas, académicas e industriales de nuestro país en impulsar la investigación básica y traslacional en medicamentos huérfanos ha sido notable y creciente, igual que ha sucedido en los principales países de la Unión Europea. Así, 22 promotores españoles han conseguido obtener 40 designaciones de medicamento huérfano, entre los que se incluyen el propio Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) (European Medicines Agency. Science Medicines Health. Public summary of opinion on orphan designation. Raloxifene hydrochloride for the treatment of hereditary haemorrhagic telangiectasia), CIBERER, Almirall, Esteve-UAB, PharmaMar, Digna Biotech, Lipopharma, Tigenix, Proretina Therapeutics, VHIR, Oryzon o Minorix, por citar algunos ejemplos. De entre estos, un producto oncológico (Trabectedina) ha conseguido ya la autorización de comercialización en la Unión Europea.

Resulta indudable, pues, que la creación de un marco regulador específico que incluye ayudas al desarrollo, conjuntamente con la inclusión de las enfermedades raras en los planes de salud pública de los diferentes entes gubernamentales, han supuesto un fuerte impulso en la investigación en medicamentos huérfanos, y por ende en la atención de pacientes y familias afectados por este grupo de patologías.

Este cambio de tendencia iniciado en el año 2000, que ha derivado en un incremento en el interés suscitado en la investigación en medicamentos huérfanos, se ha visto reforzado por posteriores iniciativas, proyectos, programas y consorcios creados con el mismo fin. En este sentido, la creación de la red Centro Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER) del Instituto de Salud Carlos III o la realización de telemaratones específicos para financiar proyectos en el ámbito del estado español, la financiación de proyectos cooperativos europeos como los que se enmarcan en el 7th framework o el programa Horizonte 2020 de la Unión Europea, o la fundación del consorcio International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) en el ámbito internacional son claros ejemplos de proyectos que han contribuido a generar un mayor conocimiento en el campo de las enfermedades raras en general y de los medicamentos huérfanos en particular.

No obstante, si bien el cambio observado y el creciente interés en la investigación en medicamentos huérfanos es muy significativo, siguen existiendo aún hoy ciertas cuestiones en las que se debe seguir ahondando para optimizar tanto la investigación en medicamentos huérfanos como la atención a los pacientes afectos por enfermedades de baja prevalencia.

Por un lado, uno de los retos que se debe afrontar es la adecuación de los ensayos clínicos a las peculiaridades y características específicas propias de las enfermedades raras. Algunos trabajos realizados han puesto de manifiesto que las características de los ensayos clínicos confirmatorios llevados a cabo para demostrar la eficacia de los medicamentos y conseguir la autorización de comercialización para estos medicamentos presentan una menor fortaleza cuando los comparamos con los ensayos clínicos realizados en medicamentos destinados a enfermedades de mayor prevalencia (Buckley, 2008; Califf et al., 2012; Kesselheim, Myers y Avorn, 2011; Mitsumoto, Dorsey, Beck, Kieburtz y Griggs, 2009).

Este hecho ha provocado que en ocasiones se haya puesto en duda la calidad de la evidencia científica que se deriva de alguno de estos estudios (Picavet, Cassiman, Hollak, Maertens y Simoens, 2013). La optimización de los recursos atendiendo a las características de cada una de las enfermedades raras investigadas es un reto en el que se debe trabajar con firmeza. En este aspecto, parece necesario ajustar los diseños metodológicos convencionales a la realidad de estas enfermedades de un modo flexible, así como propiciar la utilización de diseños metodológicos alternativos que permitan un mayor aprovechamiento de los recursos disponibles en cada caso particular (Bowalekar, 2011; Gupta, Faughnan, Tomlinson y Bayoumi, 2011). Por ello se han iniciado proyectos promovidos por la Unión Europea que actualmente se están desarrollando, en los que se trabaja para conseguir una mejora en la investigación en enfermedades raras y medicamentos huérfanos siempre preservando los pilares básicos de la investigación: calidad, eficacia y seguridad (Tudur Smith, Williamson y Beresford, 2014).

Por otra parte, no se puede obviar el elevado nivel de controversia en cuanto a las posibilidades de acceso de los pacientes a los diferentes tratamientos farmacológicos, debido al elevado precio que se otorga a los medicamentos huérfanos para compensar el bajo número de pacientes que hay que tratar y que supone un elevado impacto presupuestario en los diferentes sistemas sanitarios estatales y autonómicos. Este hecho junto con la desfavorable coyuntura económica puede ocasionar dificultades en el acceso a los medicamentos huérfanos de los pacientes afectados (Hughes-Wilson, Palma, Schuurman y Simoens, 2012; Simoens, 2011).

El desarrollo de políticas sanitarias que favorezcan la equidad en el acceso a fármacos para enfermedades raras es crucial para favorecer la sostenibilidad del sistema sanitario, evitando poner trabas a la innovación que aporte valor añadido en el tratamiento de estos pacientes (Morel et al., 2013).

En definitiva, la investigación y el desarrollo en medicamentos huérfanos han experimentado un innegable auge en los últimos años que debe traducirse en una mejora en la calidad de vida de los pacientes afectados por enfermedades raras, así como de sus familiares y cuidadores. Adicionalmente este avance debe repercutir también en la investigación de otras enfermedades convencionales ya que, debido al carácter transversal del conocimiento médico, la experiencia adquirida en las enfermedades raras puede potencialmente ser de aplicación en patologías comunes, aportando ventajas para el conjunto de la sociedad. Finalmente debe reconocerse el papel activo y crucial que las asociaciones de pacientes han desarrollado a lo largo del camino recorrido tanto en Estados Unidos como en los diferentes estados de la Unión Europea. Asociaciones de pacientes afectos por enfermedades raras como EURORDIS en el ámbito europeo o FEDER en el español han sido catalizadores del auge en la investigación en medicamentos huérfanos, impulsando la formación y educación y las políticas de transparencia y acceso a estas intervenciones terapéuticas.