El complemento es un componente fundamental de la inmunidad innata, donde juega un papel crucial en la defensa contra infecciones, en la eliminación de restos apoptóticos, en el procesamiento de inmunocomplejos y en la modulación de la inmunidad adaptativa (Ricklin, Hajishengallis, Yang y Lambris, 2010). El complemento es un complejo sistema molecular organizado por un conjunto de proteínas en plasma y en las superficies celulares que una vez activado funciona como un sistema de amplificación en cascada. Es capaz de disparar señales de alarma ante la presencia de agentes extraños al organismo, de discriminar componentes propios y extraños y, mediante un sistema de etiquetado molecular, de identificar estos últimos para su eliminación por opsonofagocitosis o su destrucción mediante lisis celular directa. El complemento es un arma de doble filo que requiere una regulación estricta para focalizar su acción sobre la superficie responsable de su activación (patógenos, células apoptóticas o complejos inmunes) y para evitar que se consuma completamente tras dicha activación. Esto se consigue por la acción concertada de un conjunto de proteínas reguladoras en el plasma y en las superficies celulares que actúan en distintos niveles, pero sobre todo controlando la actividad de las enzimas responsables del circuito de amplificación y limitando el depósito de la etiqueta molecular (el fragmento activo C3b) sobre los componentes propios. La pérdida de regulación del complemento lleva inevitablemente a su consumo, con la generación de componentes activos, y al daño accidental de los propios tejidos. Ambas situaciones tienen consecuencias patológicas. De hecho, durante estos últimos años numerosos estudios han asociado mutaciones y polimorfismos que alteran la función de las proteínas reguladoras del complemento con un importante número de enfermedades en las que la inflamación crónica, el daño tisular o la susceptibilidad a infecciones juegan un papel relevante. El SHUa se ha convertido en el paradigma de este conjunto de enfermedades que incluye otras enfermedades raras, como la Glomerulopatía C3 o la hemoglobulinuria paroxística nocturna (PNH), y enfermedades comunes como la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE), la Nefropatía IgA (NIgA), el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), las infecciones por neumococo o la enfermedad de Alzheimer (EA) (Holers, 2008).

El SHUa se asocia con mutaciones o polimorfismos en los genes que codifican las proteínas reguladoras del complemento como factor H (CFH), proteína cofactor de membrana (MCP), y el factor I (CFI), y con mutaciones en los genes que codifican componentes del complemento como el factor B (CFB) y C3 (C3) (Rodríguez de Córdoba, Subías-Hidalgo, Pinto y Tortajada, 2014). Las mutaciones en CFH son prototípicas del SHUa y constituyen la alteración genética más frecuente entre estos pacientes. Representan aproximadamente el 15% de los pacientes con SHUa en todas las series. Las mutaciones en CFH asociadas con SHUa se agrupan en el extremo C-terminal de la proteína, una región que es crítica para que el factor H se una a las superficies celulares y controle la activación local del complemento. Los portadores de estas mutaciones en CFH expresan moléculas de factor H que poseen actividad reguladora normal en plasma, pero una capacidad limitada para unirse y proteger las células de la lisis mediada por el complemento. La caracterización funcional de las mutaciones en factor H asociadas a SHUa ha establecido que para desarrollar SHUa se requieren ambos, la combinación de un sistema de complemento activo en plasma y una protección defectuosa de las superficies celulares (Rodríguez de Córdoba, Tortajada, Harris y Morgan, 2012). Posteriormente, el análisis funcional de mutaciones en otros genes del complemento ha confirmado las conclusiones generadas en los estudios con mutaciones en factor H (Atkinson, Liszewski, Richards, Kavanagh y Moulton, 2005).

Entre los pacientes con SHUa hay un grupo (de 5 al 10% del total, dependiendo de las cohortes) que presenta autoanticuerpos anti-factor H con consecuencias similares a las de las mutaciones en factor H. Los autoanticuerpos anti factor H asociados con SHUa van dirigidos contra la región C-terminal de la molécula de factor H y bloquean específicamente la capacidad de factor H de regular la activación del complemento sobre las superficies celulares. Los autoanticuerpos anti-factor H tal vez sean la explicación a posteriori de algunos casos de SHUa para los que no se ha encontrado un defecto genético en los genes del complemento (Dragon-Durey et al., 2005).

La penetrancia de la enfermedad en los portadores de mutaciones en genes del complemento es aproximadamente del 50%, siendo habitual que en familias en las que se han identificado mutaciones solo algunos portadores desarrollen la enfermedad. Además, la presentación clínica de la enfermedad entre familiares puede variar significativamente. También existe una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y la evolución de la enfermedad. Hoy en día se acepta que entre los factores desencadenantes del SHUa están las infecciones (frecuentemente del tracto respiratorio), los fármacos inmunosupresores, los tratamientos anticancerosos, los anticonceptivos orales y el embarazo, entre otros. En relación con los factores genéticos adicionales, la presencia de mutaciones en más de un gen de complemento aporta ese factor adicional en el 7 al 10% de pacientes con SHUa. Sin embargo, el factor genético que contribuye más frecuentemente al desarrollo de la enfermedad en los portadores de mutaciones es la presencia de determinados polimorfismos en los genes que codifican el factor H (CFH) y la proteína cofactor de membrana (MCP) (Rodríguez de Córdoba et al., 2014). Numerosos trabajos resaltan la importancia de realizar un análisis genético completo de los pacientes para determinar lo más precisamente posible los factores de riesgo genético de padecer SHUa que llevan el paciente y sus familiares, pues se ha observado que los individuos afectos de SHUa en familias que presentan más de un factor de riesgo son aquellos que acumulan el mayor número de esos factores de riesgo.

En resumen, los estudios de laboratorio desarrollados durante estos últimos años han establecido que el SHUa es una patología compleja, poligénica y multifactorial en la que participan tanto factores genéticos como ambientales. Los niveles disminuidos o la pérdida de actividad de factor H, de factor I, de MCP, la generación de autoanticuerpos anti-factor H o de mutaciones “activadoras” en factor B o C3 predisponen a contraer SHUa porque impiden una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares. Así, las situaciones que disparen la activación del complemento en la microvasculatura no se podrán controlar de modo apropiado en el nivel del endotelio vascular, ocasionando su destrucción y la formación de microtrombos que ocluirán las arteriolas y los capilares renales. Este concepto de lesión causada por el sistema del complemento justifica, como veremos más adelante, la aplicación de estrategias inhibidoras del complemento en el tratamiento del SHUa. Las proteínas del complemento factor H, factor I, factor B y C3 son proteínas plasmáticas sintetizadas fundamentalmente por el hígado, mientras que MCP se localiza en las superficies celulares. Estas características son importantes a la hora de aplicar tratamientos con plasma y en el trasplante renal (véase más adelante).

Numerosos datos apoyan la tesis de que la presentación clínica de la enfermedad está relacionada con el hecho de tener o no mutaciones en genes del complemento, y sobre todo con el gen particular que está mutado (Ariceta et al., 2009). Los pacientes con mutaciones en factor H tienen una presentación más agresiva y quedan con secuelas más importantes, mientras que los pacientes con mutaciones en MCP son los que tienden a evolucionar mejor, aunque son los que presentan más recurrencias.

La infusión de plasma o los recambios plasmáticos son las estrategias terapéuticas empleadas habitualmente tras la aparición de un primer episodio de SHUa y han permitido disminuir la mortalidad de un 50 a un 25% de los casos. Diversos grupos que trabajan en SHU han publicado las pautas que se aconseja seguir en el tratamiento de SHUa (Ariceta et al., 2009, Campistol et al., 2013). La infusión de plasma permite reemplazar los reguladores del complemento con mutaciones pérdida de función por proteínas funcionales, mientras que los recambios plasmáticos son oportunos para la eliminación de las proteínas con mutaciones ganancia de función o de los autoanticuerpos anti-factor H. En el caso de mutaciones en MCP, los tratamientos con plasma no deberían tener efecto alguno. De hecho, es una observación generalizada que la evolución de estos pacientes no mejora con tratamientos plasmáticos.

Antes o después, los enfermos con SHUa necesitan un trasplante renal. En este sentido es importante considerar también que la experiencia acumulada en estos últimos años muestra que el resultado del trasplante está condicionado por el gen del complemento que está mutado. Por ejemplo, en pacientes con mutaciones en factor H o en factor I, proteínas plasmáticas sintetizadas principalmente en el hígado, la recurrencia de la enfermedad en el riñón trasplantado es de aproximadamente el 80%. Sin embargo, en los pacientes con mutaciones en MCP, el éxito del trasplante es muy elevado, debido a que el MCP expresado en el injerto corrige el defecto genético del paciente. En estos pacientes la recidiva de la enfermedad en el órgano trasplantado es solo del 20%. En los trasplantes realizados en pacientes con autoanticuerpos anti-factor-H, realizar una plasmaféresis previa al trasplante que disminuya el título de autoanticuerpos parece ser una buena opción para evitar la recurrencia.

La aplicación de terapias basadas en la utilización de inhibidores del complemento se ha demostrado eficaz para prevenir o reducir el daño causado por la activación del complemento. En la actualidad existen varios inhibidores del complemento con potencial aplicación en SHUa, pero solo uno de ellos, el eculizumab (Soliris; Alexion Pharmaceuticals), está aprobado para el tratamiento del SHUa. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, evitando su activación y que el complemento proceda por la vía terminal organizando el complejo de ataque a las membranas y dañando las superficies celulares. En el SHUa la desregulación del complemento provoca la activación descontrolada de C5, que ocasiona un importante daño tisular mediante la formación del complejo de ataque a la membrana. El bloqueo de la vía terminal del complemento con eculizumab reduce de forma rápida y permanente este daño tisular.

La eficacia y seguridad del eculizumab frente al SHUa se demostró inicialmente en dos estudios prospectivos multicéntricos de fase 2 (C08-002 y C08-003; Legendre et al., 2013). Tras 26 semanas de tratamiento, ambos estudios mostraron una normalización de los parámetros hematológicos y una ausencia de fenómenos de microangiopatía trombótica en la mayoría de los pacientes, así como una mejoría continuada de la función renal y una reducción de la necesidad de diálisis en un número significativo de ellos. Además, cuanto más temprana fue la intervención con eculizumab mayor fue la mejoría de la función renal. Los resultados de los estudios de extensión a uno y tres años demostraron una mejoría progresiva de la respuesta hematológica y de la función renal. Hay que señalar que todos estos resultados positivos con eculizumab se observaron indistintamente en pacientes con o sin alteraciones genéticas y con anticuerpos anti-Factor H.

En general la tolerancia al eculizumab fue correcta y satisfactoria, y únicamente se han indicado unos pocos eventos adversos graves relacionados con el tratamiento, que probablemente tengan que ver con la propia patología de base. Debido a su mecanismo de acción, el eculizumab podría incrementar el riesgo de infección por gérmenes encapsulados, por lo que todos los pacientes son vacunados contra neisseria (vacuna tetravalente) catorce días antes de iniciar el tratamiento y normalmente reciben profilaxis antibiótica.

Actualmente se encuentran en marcha otros dos estudios de fase 3, multicéntricos, prospectivos y abiertos, sobre la terapia con eculizumab en pacientes con SHUa (C10-004 y C10-003; Fakhouri et al., 2013, Greenbaum et al., 2013) que, a diferencia de los estudios anteriores, incluyen mayoritariamente pacientes recién diagnosticados de SHUa. Los resultados de estos estudios confirman la mejoría hematológica y de la función renal observada en los estudios iniciales, así como los beneficios del uso temprano de eculizumab. El perfil de seguridad fue también similar, aunque en uno de estos estudios se han observado dos casos de meningitis meningocócica (5%). Ambas infecciones se controlaron adecuadamente y uno de los pacientes incluso continuó con el eculizumab. En otro estudio retrospectivo de diecinueve pacientes pediátricos tratados con eculizumab durante 28 semanas de media (C09-001), en el 89% de los pacientes se normalizaron los parámetros hematológicos y en el 68% se mantuvieron libres de eventos de microangiopatía trombótica. La función renal mejoro en el 47% de los pacientes y el 50% suspendió la hemodiálisis.

A pesar de los avances de estos últimos años, en un 30 o 40% de pacientes con SHUa no se identifica un gen responsable ni se detecta la presencia de anticuerpos anti-factor H. Estos pacientes no son diferentes de los que llevan mutaciones en genes del complemento, por lo que es posible que lleven mutaciones en otros genes del complemento.

Recientemente se han identificado mutaciones en la proteína anticoagulante trombomodulina que predisponen a desarrollar SHUa porque alteran la regulación del complemento en superficies celulares. Si bien estos resultados concuerdan con la desregulación del complemento característica del SHUa, se desconoce si los mutantes de trombomodulina asociados con el SHUa tienen también alterada la actividad anticoagulante y, por lo tanto, si las alteraciones de esta actividad pudieran ser también relevantes en el SHUa. En este sentido, un estudio reciente ha evaluado mediante secuenciación de ADN masiva en 36 pacientes con SHUa la presencia de mutaciones en los genes del sistema del complemento y de la coagulación, encontrando mutaciones en genes de ambos sistemas. Aunque estos datos sugieren una contribución de los genes de la coagulación -en particular de plasminógeno (PLG)- en la predisposición al SHUa, son necesarios estudios adicionales que confirmen estas observaciones (Rodríguez de Córdoba et al., 2014).

La búsqueda de nuevos genes asociados con el SHUa se ha abordado también utilizando la secuenciación de exomas (Lemaire et al., 2013). Así, se han identificado mutaciones en homocigosis en el gen DGKE, que codifica la proteína quinasa épsilon del diacilglicerol (DGK-ε) en pacientes que tuvieron un debut muy temprano del SHUa, normalmente durante el primer año de vida, seguido de múltiples recurrencias que frecuentemente les llevaron a fracaso renal terminal en la segunda década de la vida. Aunque las consecuencias del déficit de DGK-ε no se han establecido todavía, una posibilidad es que en ausencia de DGK-ε aumente la señalización intracelular y la activación de la proteína quinasa C en células endoteliales, en plaquetas y podocitos, y con ello se genere un estado protrombótico al elevarse la síntesis de proteínas como el factor von Willebrand, el inhibidor 1 del activador de plasminógeno, el factor activador de plaquetas o el factor tisular. Además, la pérdida de DGK-ε podría alterar la homeostasis del podocito y el diafragma de filtración, lo que explicaría la elevada proteinuria que se observa en pacientes con mutaciones en DGKE. Aunque el papel del complemento en el desarrollo de la enfermedad renal en los portadores de mutaciones en DGKE se había descartado inicialmente, recientemente se han identificado pacientes con mutaciones en DGKE que además llevan mutaciones en otros genes previamente asociados con el SHUa, como THBD y C3 (Rodríguez de Córdoba et al., 2014).

Con el desarrollo de técnicas de cribado masivo de genes del complemento, el número de variantes en genes del complemento asociadas con el SHUa y otras patologías relacionadas con desregulación del complemento alcanza ya varios centenares. Las consecuencias funcionales de muchas de estas variantes son desconocidas, lo que genera incertidumbres y dificulta la toma de decisiones sobre el manejo y el tratamiento de los pacientes. Es fundamental disponer de un mapa que correlacione aspectos estructurales y funcionales para cada uno de los eventos moleculares implicados en la activación y en la regulación del sistema del complemento, pues la comprensión de esta relación estructura-función permitirá en un futuro una interpretación inmediata de las consecuencias funcionales de las variantes genéticas en los genes del complemento encontradas en los pacientes. La caracterización funcional y estructural de variantes genéticas en proteínas del complemento es, además, una oportunidad única para profundizar en los mecanismos moleculares implicados en la activación y en la regulación del sistema del complemento. Claramente en estos momentos este es un argumento circular, pues será a través de un conocimiento profundo de los aspectos funcionales y estructurales de las proteínas del complemento como generaremos el mapa que nos permitirá interpretar en el futuro las consecuencias funcionales de las mutaciones que encontremos.

La ausencia de marcadores específicos robustos que pongan de manifiesto desregulación o activación del complemento en el SHUa u otras enfermedades relacionadas con el complemento es una dificultad que impide anticipar el debut o los episodios de estas enfermedades. Los niveles de C3 en plasma tienen un significado pronóstico limitado y la identificación de fragmentos activados de proteínas del complemento plantea todavía dificultades técnicas. De hecho, la mayoría de los pacientes con SHUa no presentan alteraciones del complemento en plasma que sugieran una desregulación del complemento. Del mismo modo, el valor de estos marcadores para evaluar la eficacia de los tratamientos anticomplemento o la remisión de la enfermedad es muy limitado. Creemos que es necesario desarrollar marcadores biológicos que se fundamenten en los mecanismos patogénicos específicos de cada enfermedad. En este sentido, dado que SHUa es una enfermedad caracterizada por una desregulación específica sobre las superficies celulares, parece oportuno desarrollar ensayos específicos que evalúen esta situación y valoren la desregulación y la activación del complemento simulando las condiciones fisiológicas en las que se desarrolla la enfermedad.

Hemos resumido los avances que han permitido descifrar los mecanismos patogénicos del SHUa a través de la caracterización funcional de variantes genéticas del complemento. Estos avances y la generación de modelos animales apropiados han facilitado el desarrollo de terapias para el tratamiento del SHUa basadas en la utilización de inhibidores del complemento, que están cambiando la historia natural de la enfermedad. Del mismo modo, es cada vez más evidente que un conocimiento individualizado de los factores genéticos de riesgo de desarrollar SHUa facilita el manejo personalizado de los pacientes. El conocimiento de los factores genéticos de predisposición de los pacientes y el desarrollo de biomarcadores que permitan un seguimiento de la patología serán imprescindibles en el diseño de ensayos clínicos apropiados que determinen la eficacia de futuras terapias. Estos son retos importantes que de nuevo requieren un enfoque multidisciplinar y la implementación de una evaluación de rutina entre la investigación clínica y la básica. En esta interacción, el conocimiento básico en complemento contribuirá a comprender las mutaciones asociadas a la enfermedad y a desentrañar los mecanismos patogénicos, y a su vez la investigación clínica, a través de la identificación de nuevas variantes genéticas patogénicas y de la explotación de registros de pacientes, ayudará a los estudios básicos, facilitando en su conjunto la explotación del conocimiento generado en los entornos clínico, básico e industrial.

La HHT es una enfermedad vascular asociada con sangrados nasales (epistaxias), telangiectasias, hemorragias gastrointestinales y malformaciones arteriovenosas (MAV) en pulmón, hígado y cerebro. Las telangiectasias se visualizan como pequeñas manchas rojas en la piel, en la cavidad bucal, en la punta de los dedos y en la nariz. Estas pequeñas lesiones vasculares aparecen como dilataciones focales en las vénulas post-capilares que se agrandan posteriormente, conectándose con las arteriolas dilatadas y dando lugar a la pérdida del lecho capilar. Por otra parte, las MAV se generan a partir de pequeñas lesiones vasculares mediante un proceso progresivo de remodelado vascular. La prevalencia de la HHT es de alrededor de 1-2 en 10.000, según varias revisiones (Abdalla y Letarte, 2006; Shovlin et al., 2010). La enfermedad está incluida en la base de datos de Herencia Mendeliana en el Hombre (Mendelian Inheritance in Man, MIM), cuyo editor es el doctor Victor A. McKusick (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). El diagnóstico se basa en criterios clínicos, conocidos como los criterios de Curaçao (Shovlin et al., 2000). Así, una persona es considerada como un paciente de HHT si cumple al menos tres de los cuatro criterios siguientes: i) epistaxias espontáneas y recurrentes; ii) múltiples telangiectasias en lugares característicos (labios, cavidad oral, dedos, nariz); iii) lesiones viscerales en órganos internos (telangiectasias gastrointestinales, MAV pulmonares, hepáticas, cerebrales o espinales; o iv) un familiar de primer grado con HHT. La enfermedad HHT no es aparente en el nacimiento, sino que evoluciona con la edad en un patrón fenotípico reconocible. La penetrancia de la enfermedad aumenta con la edad y en torno a los 45 años es aproximadamente del 90%. Hombres y mujeres se ven afectados por igual y cada uno puede transmitir la enfermedad a aproximadamente la mitad de sus hijos, en consonancia con el desarrollo de la enfermedad en los individuos heterocigotos para una mutación en un gen HHT. Varios estudios de investigación en niños con dos progenitores afectados sugieren fuertemente la letalidad in utero de los individuos homocigotos. Dado que los pacientes pueden tener MAV en el pulmón y en el cerebro mucho antes de que aparezcan los síntomas más evidentes, como son la aparición de epistaxias y telangiectasias, el establecimiento de un diagnóstico molecular temprano es necesario. Estas malformaciones pueden dar lugar a complicaciones, como el ictus cerebral, el infarto cerebral, los abscesos cerebrales, la hemoptisis masiva y la parálisis. Existen guías clínicas internacionales para el diagnóstico y tratamiento de la HHT (Shovlin et al., 2010; Faughnan et al., 2011).

La HHT es una enfermedad autonómica dominante. Existen cuatro genes cuyas variantes patógenicas pueden causar la HHT. El primer gen identificado fue endoglina (ENG), que se localiza en el cromosoma 9 y afecta a un porcentaje del 39 al 59% de la población total afectada por HHT. A continuación, fue descrito el gen ACVRL1 (también conocido como ALK1) que está en el cromosoma 12 y que es responsable de entre el 25 y el 57% de los casos de HHT. Hasta la fecha, se han descrito más de 600 mutaciones patogénicas diferentes en ENG y ACVRL1. Las mutaciones en ENG y ACVRL1 dan lugar a los subtipos de la enfermedad, HHT1 y HHT2 respectivamente, y es de resaltar que los pacientes de HHT1 y de HHT2 constituyen más del 90% de la población total de pacientes de HHT. En alrededor del 2% de la población total HHT, el origen de la enfermedad es una mutación en el gen MADH4 que da lugar al síndrome combinado de poliposis juvenil (JP) y HHT (JPHT), aunque se ha encontrado un solapamiento de espectros en las mutaciones de MADH4 en JP y JPHT. Se ha descrito que ciertas mutaciones en el gen GDF2 dan lugar al fenotipo HHT5, aunque la población afectada es minoritaria, ya que representa menos del <1% de la población total HHT (Wooderchak-Donahue et al., 2013). Además de los genes HHT conocidos, dos loci adicionales se han descrito en el cromosoma 5 y en el cromosoma 7, pero sus genes responsables no han sido todavía identificados. Existe una base de datos con las mutaciones descritas hasta ahora en los genes HHT (http://arup.utah.edu/database/HHT/). La detección de las mutaciones patogénicas concretas en los genes HHT es considerada como un diagnóstico molecular muy útil, dado que puede servir para identificar a posibles familiares afectados, aunque en ellos no se haya manifestado una evidente sintomatología. Este diagnóstico molecular es especialmente relevante en los niños, debido a que la aparición de los síntomas tiene lugar generalmente en la edad adulta, y útil también para el diagnóstico genético preimplantacional cuando se pretende seleccionar un embrión libre de la mutación patogénica del gen HHT (Abdalla y Letarte, 2006).

Todas las características clásicas de la HHT se pueden ver en los distintos subtipos, en especial en la HHT1 y en la HHT2, pero la prevalencia de anomalías vasculares específicas varía según el genotipo. Las MAV pulmonares son más comunes en la HHT1 que en la HHT2, aunque en el número relativamente pequeño de pacientes JP-HT descrito hasta ahora la prevalencia de las MAV pulmonares puede ser todavía mayor. Los pacientes HHT1 también son más comúnmente afectados por las MAV cerebrales y por un cortocircuito (shunting) intrapulmonar microscópico. En una cohorte de pacientes de HHT, la ecocardiografía de contraste positivo, que refleja el cortocircuito intrapulmonar, se encontró en el 85% de los pacientes de HHT1 y en el 35% de los pacientes de HHT2, en comparación con el 7% de una población de control. En cuanto a las MAV hepáticas y a la enfermedad grave asociada, los pacientes de HHT2 son los que tienen una mayor prevalencia. El estudio de una serie de pacientes sugiere que los de HHT2 pueden tener más MAV pancreáticas y desarrollar más temprano las telangiectasias de piel que los de HHT1. Algunas características de la HHT descritas y no incluidas en los criterios de Curaçao (Shovlin et al., 2000), demuestran fuertes correlaciones genotipo-fenotipo. Así, por ejemplo, la poliposis juvenil (JP) se produce en pacientes con mutaciones MADH4 y parece ser indistinguible de la JP causada por mutaciones en el gen BMPRIA. En el hombre (pero no en ratón) la hipertensión arterial pulmonar se produce predominantemente en los pacientes de HHT2, y puede tener un pronóstico peor que cuando se debe a mutaciones en el gen BMPR2. Los pacientes de HHT2 también están en mayor riesgo de hipertensión pulmonar post-capilar asociada con MAV hepáticas. Hasta ahora, no hay evidencias que sugieran que las mutaciones específicas dentro de un gen de la HHT particular confieran diferentes fenotipos relacionados con la HHT (Shovlin et al., 2010).

Durante las últimas dos décadas, se han realizado grandes avances sobre el conocimiento de los genes ENG y ACVRL1 y de las proteínas codificadas por ellos, tanto mediante experimentos in vivo como in vitro. Estos estudios han permitido concluir que la haploinsuficiencia es la causa de la patogenicidad en las mutaciones de ENG (HHT1) y ACVRL1 (HHT2) en los dos subtipos mayoritarios de la HHT. Este mecanismo de haploinsuficiencia postula que existe una deficiente expresión o función de las proteínas que codifican los genes de la HHT en el alelo mutado y que esta deficiencia es la causa de la sintomatología de la enfermedad (Abdalla y Letarte, 2006).

Lamentablemente, hasta ahora no hay ninguna cura para la HHT y los tratamientos existentes son meramente paliativos. Por otra parte, aunque se conocen bien los genes responsables, la terapia génica no es una opción viable todavía. A continuación, se comentan algunos de los hallazgos clínicos, criterios diagnósticos y tratamientos paliativos más representativos.

Durante los últimos años la investigación traslacional ha permitido lograr importantes avances en la comprensión científica, diagnóstico y tratamiento de la HHT. La mayoría de los genes causantes de la HHT están bien caracterizados y codifican proteínas implicadas en la vía de señalización del TGF-β. Experimentos de manipulación genética en ratones demuestran que los dos genes mutados más frecuentemente en la HHT son esenciales para el desarrollo cardiovascular y desempeñan un papel clave en la angiogénesis. La mutación de estos genes da lugar a modelos animales que reproducen las lesiones vasculares en pacientes de HHT y también sugieren la necesidad de un estímulo desencadenante como la angiogénesis para que se generen las lesiones vasculares. En cuanto a la terapia, no existe todavía una cura para la HHT, pero existen una gran diversidad de medidas paliativas tanto quirúrgicas como farmacológicas que sirven para evitar complicaciones clínicas y mejoran la calidad de vida del paciente. El desafío para la próxima década es comprender mejor la base molecular de la HHT y desarrollar terapias más eficaces. Afortunadamente existen unos excelentes modelos de ratones con los que se avanza rápidamente en estos importantes campos de investigación. Además, la estrecha colaboración entre las asociaciones de pacientes, los clínicos y los investigadores básicos se muestra como un componente esencial para conseguir, a largo plazo, la cura de esta enfermedad.